[신찬영 교수·대표 시리즈 칼럼: 8편] 실행 없는 설계는 전략이 아니다, Discovery by Design의 실행 프레임워크(Execution Framework)

아무리 좋은 의사결정을 내렸더라도 그것이 실제 프로젝트에서 실행되지 않는다면 아무런 가치도 만들지 못한다. 좋은 전략은 실행될 때 비로소 프로젝트의 가치가 된다. 이 점에서 Discovery by Design은 기존의 많은 신약 개발 전략과 중요한 차이를 가진다.

기존의 접근에서는 "이런 데이터가 필요합니다.", "이런 시험을 수행해야 합니다."라고 조언하는 경우가 많다. 그러나 실제 프로젝트에서는 여기에서 가장 어려운 문제가 시작된다.

- 누가 수행할 것인가?

- 어떤 시험법이 가장 적절한가?

- 언제 수행해야 하는가?

- 얼마의 비용이 필요한가?

- 결과를 어떻게 해석할 것인가?

- 그리고 그 결과가 나오면 다음 의사결정은 무엇인가?

Discovery by Design은 이 질문까지 포함한다.

좋은 전략을 제안하는 것이 아니라, 좋은 전략을 실제 프로젝트로 구현하는 방법, 그리고 결과를 포함한 실제 수행까지 설계하는 것이다.

■ 좋은 실행(Execution)은 좋은 실험이 아니라 좋은 의사결정을 만든다.

예를 들어 어떤 중추신경계 후보물질이 있다고 하자. 의사결정 경로(Decision Pathway)에서는 혈관뇌관문(BBB) 통과를 반드시 확인해야 한다는 결론이 나왔다. 그러나 이것만으로 프로젝트는 전혀 앞으로 나아가지 않는다. 실제로는 다음과 같은 실행 계획이 필요하다.

- 어떤 BBB 평가법을 사용할 것인가?

- PAMPA-BBB인가, 세포 기반 모델인가, 동물 PK인가?

- 어떤 시점에서 PET 타깃 결합(target occupancy)까지 진행할 것인가?

- 어떤 결과가 나오면 Go이고, 어떤 결과가 나오면 Pivot인가?

- 추가 시험은 누가 수행할 것인가?

- 예상 일정과 비용은 어느 정도인가?

즉, 의사결정 하나가 실행 프레임워크로 연결되어야 한다. Discovery by Design에서는 근거와 의사결정 사이만 설계하는 것이 아니라, 의사결정과 실행 사이도 함께 설계한다.

■ 실행(Execution)은 시험 수행에서 끝나지 않는다.

많은 사람은 실행을 단순히 시험을 수행하는 단계라고 생각한다. 물론 시험 수행은 실행의 중요한 구성 요소이다. 그러나 Discovery by Design에서 실행은 시험 자체보다 훨씬 넓은 의미를 가진다. 실행의 목적은 단순히 실험을 완료하는 것이 아니라, 의사결정에 필요한 근거를 가장 효율적으로 생성하고, 그 결과를 다음 의사결정으로 연결하는 것이다. 같은 연구비를 사용하더라도 어떤 프로젝트는 6개월 만에 가장 중요한 질문에 답한다. 반면 어떤 프로젝트는 2년 동안 수많은 실험을 수행하고도 프로젝트의 방향은 거의 바뀌지 않는다. 차이는 실험의 개수보다 실행 프레임워크에 있다.

■ 혈관뇌관문(BBB) 투과는 하나의 시험으로 끝나지 않는다.

중추신경계 후보물질을 예로 들어 보자. Discovery by Design에서 BBB 통과율 평가는 단일 시험이 아니다. 후보물질의 중추신경계 치료제 개발 가능성을 판단하기 위한 전략적인 근거 생성 과정이다. 예를 들어    

- 1단계에서는 in vitro BBB 모델을 이용하여 후보물질을 선별한다.

- 2단계에서는 설치류 PK를 통해 실제 뇌 중의 노출 정도를 확인한다.

- 3단계에서는 PK-PD 관계를 분석한다.

- 4단계에서는 필요하면 PET 타깃 결합도(target occupancy)를 평가한다.

- 5단계에서는 이러한 결과를 종합하여 Go, Hold, Pivot, Redirect를 결정한다.

즉, 실행은 시험을 하나 수행하는 것이 아니라, '어떤 질문에 답하기 위해 어떤 연구를 언제 수행할 것인가'를 설계하고 의사결정을 가능하게 하는 근거를 순차적으로 만들어 가는 과정이다.

■ 우수한 실행은 가장 적절한 평가계를 설계하는 것에서 시작된다.

실행 프레임워크는 단순히 필요한 시험을 수행하는 계획이 아니다. 프로젝트에서 가장 중요한 의사결정을 내리기 위해 어떤 모델을 선택하고, 어떤 평가법을 적용하며, 어떤 순서로 근거를 축적할 것인가를 설계하는 과정이다. 같은 질환, 같은 타깃, 같은 후보물질이라도 어떤 평가계를 선택하느냐에 따라 얻을 수 있는 근거와 프로젝트의 방향은 크게 달라질 수 있다. 예를 들어 새로운 진통제를 개발한다고 가정해 보자. Discovery by Design에서는 단순히 한 종류의 통증 모델에서 효과를 확인하는 것으로 끝나지 않는다. 먼저 프로젝트의 목표 적응증을 정의한다.

목표가 말초 염증성 통증인지, 당뇨병성 신경병증인지, 항암제 유발 신경병증인지, 퇴행성 관절염 통증인지에 따라 가장 적절한 동물 모델 자체가 달라진다. 이후에는 구성 타당성(Construct validity), 증상 타당성(Face validity), 예측 타당성(Predictive validity)을 서로 보완할 수 있는 모델들을 조합하여 평가한다. 예를 들어, 염증성 통증에는 CFA 모델, 신경병증성 통증에는 SNI나 CCI 모델, 항암제 유발 통증에는 paclitaxel 모델 등을 선택할 수 있다. 최근에는 여기에 human iPSC sensory neuron, human dorsal root ganglion(DRG), organ-on-chip과 같은 NAMs(New Approach Methodologies)를 함께 활용하여 사람에서의 정합성을 높이려는 연구도 빠르게 증가하고 있다. 여기에서 중요한 것은 실험을 많이 수행하는 것이 아니다. 프로젝트의 가장 중요한 의사결정을 가능하게 하는 평가계를 설계하는 것이다. 예를 들어 새로운 신경병증성 진통제를 개발한다고 가정해 보자.

Discovery by Design이 어떻게 실행되는지를 살펴보자.

"Discovery by Design에서는 먼저 "어떤 통증을 치료하려는가?"를 정의한다." 

당뇨병성 신경병증이라면 db/db mouse나 STZ 모델이 적합할 수 있고, 항암제 유발 말초신경병증이라면 paclitaxel 또는 oxaliplatin 모델이 더 적절할 수 있다. 외상성 신경병증이라면 SNI(spared nerve injury)나 CCI(chronic constriction injury) 모델을 선택할 수 있다. 이후에는 단일 행동시험만 사용하는 것이 아니라 기계적 이질통(von Frey), 온도 과민성(Hargreaves), 자발통 평가, 그리고 가능하다면 human iPSC sensory neuron이나 human DRG 모델을 함께 활용하여 사람에서의 정합성을 확인한다. 실행의 목적은 모든 모델을 사용하는 것이 아니라, 목표 적응증에서 가장 신뢰할 수 있는 의사결정을 내릴 수 있는 평가계를 설계하는 것이다. 만약 후보물질이 일반적인 급성 통증 모델에서는 효과가 크지 않더라도, 목표 적응증인 신경병증성 통증 모델과 사람 유래 모델에서 일관된 효과를 보인다면 프로젝트의 과학적 타당성(Scientific Value)과 임상적 가치(Clinical Value)는 오히려 더 높게 평가될 수 있다.

이러한 근거는 단순히 "효능이 있다"는 데이터를 만드는 것이 아니라, 이 후보물질이 어떤 적응증에서 가장 성공 가능성이 높은지를 판단하는 의사결정을 뒷받침하는 근거(Decision-supporting Evidence)가 된다. 프로젝트는 더욱 탄력을 받아야 마땅할 것이다. Discovery by Design에서는 바로 이러한 근거를 Discovery 단계에서부터 의도적으로 설계하고 확보한다. 실제로 이러한 접근은 희귀질환 분야에서 이미 중요한 변화를 만들어 내고 있다. 대표적인 예가 CFTR modulator 개발이다. 초기에는 세포 수준에서 CFTR 활성을 확인하는 시험이 중심이었다. 그러나 이후 환자 유래 기도 상피세포, 장 오가노이드(forskolin-induced swelling assay), 돌연변이별 기능 분석 등이 개발되면서 환자 개개인이 특정 약물에 반응할 가능성을 임상 이전 단계에서 예측할 수 있게 되었다. 이러한 새로운 평가계는 단순히 실험을 하나 더 추가한 것이 아니었다. 어떤 환자를 대상으로 개발할 것인지, 어떤 돌연변이를 우선 공략할 것인지, 임상시험을 어떻게 설계할 것인지를 결정하는 ‘의사결정을 뒷받침하는 근거’를 만들어 주었다. 

실행은 시험을 수행한 것이 아니라, 프로젝트의 방향을 결정할 수 있는 근거를 만들어 낸 것이다.

■ Discovery by Design은 실행의 성공 기준도 다르게 정의한다.

전통적인 접근에서는 실행의 성공이란 시험을 계획대로 완료하는 것이다. 그러나 Discovery by Design에서는 그것만으로 충분하지 않다. 우수한 실행은 실험이 끝나는 것으로 평가하지 않는다. 그 실험이 프로젝트의 가장 중요한 질문에 답했는가, 의사결정을 바꾸었는가, 프로젝트의 과학적 타당성(Scientific Value), 임상적 가치(Clinical Value), 사업화 가치(Commercial Value)를 높였는가를 기준으로 평가한다.

■ Discovery by Design은 컨설팅이 아니다.

Discovery by Design을 단순한 컨설팅으로 오해하기 쉽다. 그러나 두 접근은 근본적으로 다르다. 컨설팅은 필요한 시험을 제안한다. Discovery by Design은 필요한 시험과 연구 방법을 정의하고, 가장 적합한 수행기관과 공동연구 파트너를 선정하여, 최적의 시행 방법을 선택하며, 품질을 관리하며, 결과를 해석하고, 다음 의사결정까지 연결한다. 

즉, 보고서를 만드는 것이 아니라, 프로젝트를 움직인다. 

■ 실행은 또 다른 내비게이션이다.

실행도 선형적인 과정이 아니다. 실험 하나가 끝날 때마다 새로운 근거가 생긴다. 새로운 근거는 의사결정의 수정을 가능하게 한다. 의사결정이 바뀌면 실행 계획도 바뀐다. 

Discovery by Design에서는 실행 역시 고정된 계획이 아니라 지속적으로 수정되는 내비게이션 과정이다.

■ 맺음말

"Discovery by Design에서 설계는 출발점일 뿐이다." 

프로젝트의 가치는 설계가 얼마나 훌륭했는지가 아니라, 그 설계가 얼마나 효과적으로 실행되었는가에 의해 결정된다. 실행 프레임워크는 단순히 실험을 수행하기 위한 계획이 아니다. 의사결정 경로를 실제 프로젝트로 구현하고, 새로운 근거를 만들며, 프로젝트의 방향을 지속적으로 수정해 가는 실행 시스템이다.

"좋은 전략은 실행될 때 비로소 가치가 된다."

https://www.pharmnews.com/news/articleView.html?idxno=306781

#신약개발 #DiscoverybyDesign #실행프레임워크 #의사결정경로 #신경병증성통증 #BBB투과 #중추신경계신약 #임상적가치 #과학적타당성 #사업화가치 #뉴로벤티 #신찬영