뇌신경질환별 동물모델, 평가시스템 구축

약물재창출로 후보물질 발굴

세로토닌·도파민 수용체 5개 한꺼번에 타깃

단일 타깃으로 실패 거듭한 빅파마 전철 탈피

마약만큼 효능 좋으면서 부작용 없어

최근 국내 임상 2상 시작...연말 투약 종료

내년 상반기 임상 결과 나오면 빅파마에 기술수출

"초대형 글로벌 블록버스터 될 것" 자신

"자폐 스펙트럼 장애(ASD) 치료제를 세계 최초로 개발한 기업이라는 타이틀을 따내는 것은 물론 블록버스터 중의 블록버스터로 키워서 한국 제약·바이오 산업의 경쟁력을 끌어올리겠습니다."

뉴로벤티 창업자인 신찬영 대표는 최근 서울 논현동 본사에서 인터뷰를 갖고 이같이 말했다. 빅파마들마저 실패를 거듭해온 자폐 치료제 개발에 성공할 수 있다는 확신에서다. 뉴로벤티는 최근 자폐 신약 후보물질의 효능을 검증하는 임상 2상 시험을 시작했다.

올해로 창업 10년차인 뉴로벤티는 신경발달장애 치료제 개발에 특화한 바이오벤처다. 인류가 아직 넘지 못한 자폐 같은 사회성 장애 치료제를 개발 중이다. 각자대표로 3년 전 합류해 약물 사업화를 이끌고 있는 서동철 대표는 "사회활동을 못 하는 정신질환자, 발달장애인이 사회생활을 할 수 있도록 해주는 게 우리의 목표"라고 했다.

소명의식에서 시작한 자폐 연구, 그리고 창업

건국대 의학전문대학원 교수인 신 대표는 국내 1세대 자폐 연구자다. 서울대 약대를 나온 그는 2002년 박사학위를 받은 뒤 미국 예일대에서 박사후연구원을 지냈다. 그런 그가 자폐 연구를 시작한 것은 우연이었다. 미국 생활이 거의 막바지였던 2005년이었다. 한인교회에 들렀다가 어디선가 들려온 '오티즘(autism, 자폐)'이라는 단어가 좀체 뇌리를 떠나지 않았다.

신 대표는 펍메드에 접속해 오티즘을 검색했다. 펍메드는 미국 국립보건원(NIH) 산하 미국 국립의학도서관(NLM)이 운영하는 생명과학 정보 검색엔진이다. 신 대표가 당시 펍메드에서 찾은 한국인이 쓴 자폐 관련 논문은 7편에 불과했다. 그나마도 자폐 환자를 관찰한 의사들의 임상 논문이 전부였다. 한국에선 자폐 연구가 제대로 이뤄지지 않고 있다는 걸 확인한 신 대표는 '이게 소명이구나'라는 생각을 했다. 이듬해인 2006년 3월 건국대 교수로 부임하고서 자폐 연구를 시작했다.

그는 자폐 연구를 위해 동물모델을 직접 만들었다. 자폐의 발생 기전, 약물 효능 분석 등의 연구를 위해서다. 신 대표의 자폐 연구 성과는 해외서도 인정 받고 있다. 세계 1% 최상위 인용 논문만 서너편을 썼다. 국제 저널에 기고한 논문 심사에도 열정적이다. 매년 그가 심사하는 논문은 40~50편에 이른다. 매주 한 편 꼴이다. 신 대표는 "해외 학회 등에서 이런 노력을 인정해주고 있다"며 "논문심사를 하면서 최신 연구 경향을 스크린할 수 있어 오히려 도움이 된다"고 했다.

신 대표가 2015년 7월 건국대 학내벤처로 뉴로벤티를 설립한 것도 소명의식 때문이었다. 당시만 해도 뇌신경질환 분야에서 자폐와 알츠하이머 두 질환은 제대로 된 치료제가 없었다. 자폐 연구의 세계적 석학인 신 대표가 자폐 신약 벤처를 세우겠다고 하자 주변에서 힘을 보탰다. 의약품 효능·안전성 검증의 권위자인 정재훈 전북대 약대 교수와 류종훈 경희대 약대 교수, 대한치매학회 초대회장을 지낸 한설희 건국대병원 교수 등이 공동창업자로 이름을 올렸다.

뉴로벤티는 각자대표체제로 운영되고 있다. 창업자인 신 대표는 약물 초기 발굴과 효능평가 연구에 주력하고, 서 대표는 이를 사업화하는 역할을 맡고 있다. 서 대표는 신 대표의 서울대 약대 2년 후배다. 중외제약에서 연구원 생활을 시작하면서 제약바이오 업계에 발을 들여놓았다. 일양약품 서울제약 휴온스 오스템파마 등 중견 제약사들을 거치면서 여러 건의 기술수출을 이끌었다. 팜젠사이언스에 근무하던 2022년 신 대표의 삼고초려에 뉴로벤티로 옮겼다.

신경생물학적 기전·타깃 발굴 '독보적'

뉴로벤티의 최대 강점 중 하나는 뇌신경질환별 동물모델 시스템을 구축하고 있다는 점이다. 우울증, 조현병, 알츠하이머 치매, 파킨슨병, 자폐, 주의력결핍 장애, 과잉행동 장애, 뇌전증, 뇌졸중 같은 뇌신경질환 마우스를 직접 만든다. 사회성 질환 동물모델 시스템을 다양하게 확립한 곳은 국내는 물론 해외서도 흔치 않다.

신 대표는 "기존에 나온 논문이나 우리가 쓴 논문 등을 토대로 질환별 동물모델을 모두 재현하는 데 성공했다"며 "이렇게 구축한 동물모델을 통해 효능을 분석하고 평가할 수 있는 플랫폼을 구축했다"고 말했다.

뉴로벤티는 동물모델의 3차원 행동분석 자동화 시스템도 갖췄다. 동물모델을 통해 특정 약물의 사회성 및 의사소통, 상동성, 운동성, 학습 및 기억, 우울 및 불안 등의 효능을 평가하는 시스템이다. 충동성, 수면, 경련, 의존성 등 부작용 평가도 가능하다.

가령 우울증과 뇌전증 치료제인 발프로산을 임신 중에 복용하면 자폐를 유발하는 특정 뇌 유전자를 증가시키는 부작용이 있는데, 이런 것을 동물모델을 통해 검증할 수 있는 게 이 회사의 강점이다. 신 대표는 "뇌질환 질환 약물의 부작용 및 중독을 검증할 수 있는 플랫폼을 보유한 곳은 뉴로벤티가 국내서 거의 유일하고 세계적으로도 드물다"고 했다.

뉴로벤티는 이런 기술력을 활용해 중추신경계 비임상 위탁개발(CDRO) 사업도 병행하고 있다. 국내외 임상·비임상대행업체(CRO)들과 손잡고 사업을 확대하고 있다. 지난해 7억7000만원이었던 CDRO 매출은 올해 10억원을 넘어서고 2029년에는 30억원을 돌파할 것으로 기대하고 있다.

신 대표는 "뇌신경 질환 동물모델을 만들려면 사회성, 기억력, 불안 증세 등을 모두 고려해야 하기 때문에 경험이 축적돼 있지 않으면 도전하기 어려운 분야"라며 "CDRO가 캐시카우 역할을 톡톡히 할 것으로 기대한다"고 했다.

'세계 최초' 자폐 신약 도전장

뉴로벤티의 주력 파이프라인은 'NV01-A02'다. 자폐 스펙트럼 장애 소아·청소년을 대상으로 국내 임상 2상을 진행 중이다. 지난 1일 첫 환자가 등록됐다. 분당서울대병원 등 8곳에서 105명을 대상으로 임상시험이 이뤄진다. 올 연말까지 투약이 완료되고, 내년 상반기 중에 임상결과가 나올 예정이다.

뉴로벤티가 NV01-A02에 거는 기대는 크다. 동물실험에서 탁월한 효능을 확인해서다. 사람 대상 임상에서 효능이 입증되면 세계 제약업계에 한 획을 긋는 블록버스터가 될 것이라는 게 회사 측의 예측이다. 자폐 스펙트럼 장애를 앓는 이들이 많지만 아직 치료제가 없기 때문이다.

자폐는 미국에서만 인구 1000명 중 35명에게 생길 정도로 흔한 질환이다. 우리나라에서도 유병률이 2.64%로 높은 편이다. 이 때문에 자폐 대증요법 치료제 시장 규모만 매년 41억달러(약 6조5000억원)에 이른다.

하지만 자폐는 신약 개발의 무덤이라고 불린다. 로슈 애브비 존슨앤드존슨 노바티스 등 글로벌 빅파마들이 도전에 나섰지만 잇따라 고배를 마셨다. 대부분 단일 타깃 물질이어서 제대로 효능을 내지 못했고 일부는 부작용이 문제가 됐다. 기전이 명확치 않았던 것도 실패요인으로 꼽힌다.

신 대표는 "옥시토신 바소프레신 같은 호르몬, 세로토닌 도파민 글루타메이트 같은 신경전달물질, 리세르그산 디에틸아미드(LSD) 같은 마약성 약물로 자폐 신약을 개발하려는 시도가 끊임없이 이뤄져왔다"며 "상당수 임상시험이 저효능과 부작용 등의 문제로 중단됐다"고 했다.

뉴로벤티가 찾아낸 돌파구는 다중타깃 전략이다. 신 대표는 "NV01-A02는 세로토닌과 도파민의 특정 수용체에만 동시에 영향을 주는 약물"이라며 "여러개의 타깃을 동시에 겨냥하면서도 부작용은 없다"고 했다.

잊혀진 약물의 재발견

NV01-A02는 약물재창출 사례다. 1960년대 글로벌 제약사가 출시했다가 지금은 쓰이지 않는 파킨슨병 치료제다. 뉴로벤티가 빅데이터 분석을 통해 NV01-A02가 자폐에 효능을 가진 약물이라는 사실을 알아냈다. 한국 일본 중국 등에서는 자폐 치료 용도특허를 획득했다. 미국과 유럽에선 특허 심사 중이다.

뉴로벤티가 NV01-A02를 발굴한데는 독특한 약물 분석기법이 한몫했다. 뉴로벤티는 창업 초기부터 선형 회귀분석 기법을 통해 약물을 조사하고 평가했다. 실험 데이터의 평균값으로 약물을 평가하는 게 아니라 동물모델 개별 데이터를 하나씩 분석해서 왜 문제가 생겼는지, 관련 인자는 어떤 게 있는지 찾는 연구를 했다.

사회성 질환이 갖는 특성을 제대로 포착해서 해결책을 찾아보자는 생각에서였다. 통상 뇌신경 관련 유전자 변이가 생겨 자폐 같은 사회성 장애를 갖게 되면 비장애인 보다 사회성이 떨어진다는 게 정설이다. 하지만 유전자 변이가 있는 사람이 변이가 없는 사람보다 오히려 사회성이 좋은 경우가 적지 않다는 건 이 분야에선 공공연한 비밀이다. 신 대표는 "대조군과 질환군의 차이를 평균값으로만 보는 기존 방식은 개인별 차이를 볼 수 없게 만든다"고 했다.

뉴로벤티가 독자적인 약물 스크리닝 기법을 구축하기까지는 적지 않은 시간과 노력이 들었다. 약물 발굴 아이디어를 도출하는 데만 꼬박 3~4년이 걸렸다. 유전자 발현, 약리기전 확인, 개별 동물실험을 거쳐 NV01-A02를 발굴하는데도 4년 가까운 시간이 소요됐다.

신 대표는 "개별 데이터의 중요성에 집중한 것은 실패만 거듭해온 기존 사회성 질환 치료제 개발방식의 전철을 밟지 않기 위해서였다"며 "최근들어서는 다른 연구자들 사이에서도 개별 데이터 분석 연구의 중요성이 확산되면서 관련 논문이 늘어나고 있는 추세"라고 했다.

5개 수용체 동시 타깃…효능 탁월하면서 부작용은 없어

NV01-A02는 도파민과 세로토닌 수용체만 선택적으로 동시에 조절해주는 약물이다. 세로토닌 수용체는 세가지, 도파민 수용체는 두가지를 동시에 조절한다. 한꺼번에 5가지 수용체에 작용한다는 의미다. 세로토닌 수용체는 시냅스 신경계 회복 등을 통해 사회성을 증진시키고, 도파민 수용체는 상동행동 강박증 과민증상 등의 완화에 관여한다. 신 대표는 "NV01-A02은 이들 수용체 간의 결합력이 나노몰 수준에도 매우 뛰어난 것으로 확인됐다"고 했다.

약리 기전도 확립했다. 사이키델릭 약물 중 NV01-A02와 유사한 약리 활성을 가진 LSD는 자폐 소아를 대상으로 1960년대에 이뤄진 여러건의 임상시험에서 이미 사회성을 개선하는 등의 효능이 입증됐다. LSD는 세로토닌 수용체에 작용하는 강력한 환각제로 지금은 금지 약물이다.

NV01-A02의 강점은 LSD, 엑스터시 같은 사이키델릭 약물처럼 강력한 효과를 내면서도 환각증상이나 심장판막이상 같은 심각한 부작용이 없다는 점이다. 또 도파민 수용체에 작용하는 항정신병 약물의 효능을 보이면서도 의존성 같은 부작용은 생기지 않는다. 신 대표는 "NV01-A02는 사이키델릭 약물과 항정신병 약물의 장점 만을 합쳐놓은 후보물질"이라고 했다.

뉴로벤티는 NV01-A02가 사회성 질환 치료에 전기가 될 신약이 될 것으로 기대하고 있다. 세계 최초의 항정신병약이면서 조현병 치료제인 클로르프로마진 같은 역할을 하게 될 것이라는 자신감이다. 프랑스 로네폴랑이 1952년 클로르프로마진을 개발하면서 조현병 치료제가 50여개나 쏟아졌고 시장 규모는 연간 15조원 안팎으로 커졌다. 원래 항히스타민제로 개발됐던 클로르프로마진은 조현병 증상 완화에 효과를 보였는데, 이 약물이 도파민 특정 수용체를 차단한다는 사실이 밝혀지면서 도파민 과잉으로 조현병이 생긴다는 가설을 뒷받침해 준 덕분이었다.

신 대표는 "NV01-A02가 개발에 성공하면 클로르프로마진이 조현병 치료제 개발에 기여했던 것처럼 자폐 같은 사회성 질환 치료제 개발에 공헌하게 될 것"이라고 했다.

내년 글로벌 임상 도전…전자약 개발도 병행

뉴로벤티는 NV01-A02의 임상 2상 결과가 나오는 내년이 도약의 해가 될 것으로 기대하고 있다. 신 대표는 "글로벌 빅파마들이 임상 데이터가 나오기만을 기다리고 있다"며 "임상 결과가 긍정적으로 나오면 곧바로 기술수출 계약을 맺고 국내 임상 3상은 물론 글로벌 임상에도 나설 계획"이라고 했다.

뉴로벤티는 프래자일 X증후군을 적응증으로 한 미국 임상도 계획 중이다. NV01-A02는 동물실험에서 프래자일 X증후군에 효과가 확인되면서 2022년 10월 미국 식품의약국(FDA)로부터 희귀의약품 지정(ODD)을 받았다. 프래자일 X증후군은 다운증후군에 이어 두 번째로 흔한 유전성 지적장애의 원인이다.

뉴로벤티는 전자약도 개발 중이다. 신경자극기 'NV01-E01'은 과잉행동과 충동성 증상을 완화해주고 억제 제어 기능을 향상시켜주는 전자약이다. 감정조절 기능을 회복하고 수면장애를 개선하는 효과도 있다. 서 대표는 "전자약 연구개발 전문기업과 협약을 맺고 공동연구를 진행 중"이라며 "탐색임상은 이미 마쳤고 올해 하반기 중에 확증임상에 들어갈 계획"이라고 했다. 이어 "내년 하반기에 판매하는 게 목표"라며 "현재 개발 중인 자폐 치료제와 병용해서 효과를 높이는 방안도 검토하고 있다"고 했다.

뉴로벤티는 다중 타깃 기전의 우울증 치료제 'NV01-A03', 특이적 효소인 아그마티네이즈 등을 타깃하는 자폐 신약 'NV01-062' 등의 후보물질도 개발 중이다. NV01-A03은 유럽 임상 2상을 준비 중이다. 'NV01-062'는 독성시험을 거쳐 국내 임상 1상에 들어갈 계획이다.

뉴로벤티 논현동 본사 사무실 입구에 설치된 위시 트리. 자폐 스펙트럼 장애 환자와 가족들이 신약 개발의 바람을 적은 쪽지 글이 붙어있다.

자폐가 던져준 다양성 화두가 사업 밑천

'제 자폐증 꼭 고쳐주세요', '발달장애인 가족에게 희망을 주시길 간절히 바래봅니다', '모두가 함께인 삶을 위하여'….

뉴로벤티 본사의 위시트리에 붙은 쪽지들이다. 자폐 스펙트럼 장애를 갖고 있는 당사자와 가족들이 치료제 개발 바람을 적어놓은 위시트리는 사무실 입구에 세워져 있다. 서 대표는 "임직원 모두가 자폐 당사자와 보호자들의 고통을 덜어주겠다는 사명감을 한시도 잊지 말고, 업무에 매진하자는 취지"라고 했다.

뉴로벤티는 자폐 당사자와 가족들을 이해하고 보듬으려는 노력도 게을리 하지 않고 있다. 자폐를 치료하거나 교정해야 할 장애가 아니라 신경학적 다양성으로 이해하려는 노력의 일환에서 마련된 각종 캠페인에도 빠지지 않고 참여한다. 2년 마다 열리는 오티즘 엑스포, 매년 열리는 마라톤 행사인 오티즘 레이스 등의 행사에는 모든 임직원이 참가하고 있다. 임직원들이 마라톤도 직접 뛴다. 신 대표는 "일반인과 자폐를 가진 사람 간의 신경발달적 차이를 단순히 장애로 보지 않고, 개인의 고유한 특성이 다른 것 뿐이라는 관점에서 자폐를 이해하려는 노력"이라며 "이런 다양성을 이해하고 존중하려는 태도가 신약 개발에도 도움이 된다"고 했다.

다양성의 가치를 중시하는 철학은 기업문화로 자리잡았다. 신 대표는 "16명의 임직원들이 자율적으로 일하면서도 화합과 결속이 강한 편"이라며 "직원들끼리도 서로의 다양성을 존중하고 이해해주는 문화가 자연스럽게 자리잡은 것 같다"고 했다.

이런 기업문화 덕분에 설립 이후 9년 동안 퇴사한 직원이 거의 없다. 신 대표는 "사회성 장애를 가진 이들을 가까이서 보면서 임직원들 스스로 사명감을 갖게 된 게 어려운 경영 환경에도 버텨내는 힘이 되고 있다"고 했다.

박영태 바이오 전문기자

https://www.hankyung.com/article/202504088048i

#뉴로벤티 #자폐치료제 #신찬영 #서동철 #임상2상